Científicos de la Universidad de Massachusetts Medical School han demostrado que el linfoma de células B grandes difuso (DLBCL) puede ser susceptible de tratamiento mediante la reactivación del programa normal de envejecimiento en las células tumorales para que ya no pueden dividirse.El estudio, publicado en Nature Communications, los detalles de una novela, papel tumor supresor de la proteína Smurf2-que por lo general juega un papel de “guardián” en el envejecimiento celular, también llamado senescencia en un subconjunto de DLBCL. La identificación de esta nueva función para Smurf2 proporciona una nueva diana terapéutica para el tratamiento de este tipo de cáncer.
“Normalmente, esta vía es responsable de la senescencia y la supresión de la proliferación de las células B, ” dijo Zhang Hong , PhD , profesor asistente de biología celular y de desarrollo en UMMS y autor principal del estudio . “Sin embargo , DLBCL humana muestran bajos niveles de Smurf2 expresión, estos niveles bajos afectan a una vía que estimula la división celular no está marcada y el crecimiento tumoral Es posible que la restauración de Smurf2 expresión puede proporcionar beneficios terapéuticos para los pacientes y ayudar a fomentar la remisión en difíciles de tratar. casos ” .
Linfoma difuso de células B es la forma más común de linfoma no – Hodgkin. Se estima que 70.000 personas que viven en los Estados Unidos serán diagnosticados con linfoma no – Hodgkin en 2013 , que representan el 30 y el 40 por ciento de todos los nuevos diagnósticos . Aproximadamente el 50 por ciento de los diagnosticados no responde al tratamiento convencional o voluntad recaída dentro de cinco años. Rachel Gerstein , PhD , profesor asociado de microbiología y sistemas fisiológicos en UMMS , y coautor del estudio, señala que ” la edad promedio en el momento del diagnóstico, con DLBCL es a mediados de los años 60. Por lo tanto , es particularmente emocionante para conectar un fallo en el envejecimiento celular en DLBCL a este tipo de cáncer que afecta preferentemente a los ancianos ” .
Un estudio de 2012 de Investigación del Cáncer de los Dres . Zhang, Gerstein y sus colegas encontraron que los ratones deficientes en la expresión de genes Smurf2 desarrollaron tumores espontáneos, como el linfoma de células B . Para determinar si una deficiencia similares Smurf2 estaba conectado con DLBCL humana , y entender mejor el mecanismo molecular ser molestado , Zhang y sus colegas iniciaron un nuevo estudio que examina Smurf2 expresión en pacientes con DLBCL . Ellos encontraron que un subconjunto significativo de estas muestras tumorales mostraron una marcada disminución en la expresión Smurf2 . Además, los niveles más bajos de Smurf2 correlacionados con mal pronóstico de supervivencia . En conjunto, estos resultados indican un papel importante para Smurf2 en DLBCL humano.
Un examen más detallado de los autores del estudio, entre ellos el primer autor Charusheila Ramkumar, PhD, un estudiante de doctorado en la Escuela de Graduados de Ciencias Biomédicas de UMMS y ahora un compañero postdoctoral , reveló que Smurf2 es parte de un camino complejo que incorpora el regulador de la transcripción YY1 y el regulador gen c – Myc (también un oncogén conocido ) . En conjunto, estas tres proteínas colaboran para regular la proliferación celular y la división . Sin embargo , en un subgrupo de pacientes con DLBCL este ciclo ha ido mal.
Las células tumorales que mostraron disminución de los niveles de Smurf2 expresión también ha aumentado los niveles de YY1 y la expresión de c – Myc . Este aumento de los niveles de YY1 y células causadas c – Myc , incluyendo las células B , para seguir dividiendo . La proliferación celular descontrolada es un distintivo de muchos tipos de cáncer y en el caso de las células DLBCL con un perturbado vía Smurf2 – YY1 – c – Myc , que conduce a la formación de tumores.
No sólo la falta de Smurf2 plomo a un aumento de la división celular a través de esta vía , sino que también permite que las células tumorales continúen dividiendo más largo . Debido a que los niveles de expresión Smurf2 ( que normalmente juega un papel en el envejecimiento celular ) ya son bajos en las células DLBCL , estas células tumorales no envejecen normalmente . Como resultado , el tumor de células B efectiva permanecen joven por más tiempo , lo que les permite proliferan aún más.
” Esta proliferación celular inducida por mayor YY1 y la activación de c- Myc, junto con la senescencia deteriorada debido a los bajos niveles Smurf2 ayuda a la formación de linfoma en coche “, dijo Zhang. “También sugiere múltiples funciones para Smurf2 en la supresión tumoral en la forma de supresión de la proliferación celular y la respuesta de la senescencia . ”
Para medir el potencial relevancia clínica de este hallazgo biológico básico , Zhang y sus colegas restaurados Smurf2 expresión en células DLBCL humanos. Una vez restaurada , la proliferación de estas células se inhibió , proporcionando nuevas esperanzas de que la terapéutica diseñada para aumentar la expresión de Smurf2 en los linfomas , cuando se combina con los tratamientos existentes , será un enfoque más eficaz para lograr la remisión en los pacientes.
El siguiente paso para Zhang y sus colegas es para la detección de moléculas que pueden aumentar o imitar la expresión de Smurf2 . También se proyectará otros tipos de cáncer , tales como cáncer de hígado , para la vía Smurf2 – YY1 – c – Myc para ver si ellos también son susceptibles a este enfoque .
“Este es otro ejemplo de un descubrimiento biológico básico que tiene importantes aplicaciones clínicas “, dijo Zhang. “Cuando empezamos esta línea de investigación que se mostraron interesados en el papel de Smurf2 en el envejecimiento celular . Nunca esperamos que la relevancia clínica para ser tan inmediata y sorprendente . “ Medical press
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