Ratones hipersensibles ayudarán a modular el dolor crónico

Juan Carlos Arévalo, arriba a la derecha,
y su grupo de investigación en el
laboratorio del INCYL. Foto: DiCYT.

Científicos del Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCYL) han dado un paso importante para modular el dolor. Un trabajo con roedores modificados genéticamente confirma la implicación de ciertas proteínas en la sensibilidad y abre la puerta a tratamientos frente al dolor crónico. 

El laboratorio de Juan Carlos Arévalo trabaja desde hace años con las neurotrofinas, una familia de proteínas que son factores de crecimiento y desempeñan un papel muy importante en el sistema nervioso, ya que favorecen la supervivencia de las neuronas, su crecimiento, diferenciación y la interacción entre ellas y en la sensibilidad al dolor.

En un nuevo trabajo, publicado en la revista Journal of Neuroscience, se han fijado en una de estas neurotrofinas, denominada NGF (del inglés nerve growth factor), y en su receptor, TrkA, al que se une para cumplir sus funciones.

“NGF está implicado en distintas funciones durante el desarrollo del sistema nervioso y en adultos modula la respuesta al dolor”, explica el experto en declaraciones a DiCYT. De hecho, se han relacionado mutaciones en el gen TrkA con una neuropatía sensorial por la que algunos individuos son incapaces de sentir dolor. “Estas personas tienen mutaciones que convierten a este receptor en inactivo y el resultado es que no responden ante estímulos dolorosos como el calor o el dolor inflamatorio”, comenta el experto. Esta neuropatía sensorial llega hasta tal punto que los afectados podrían partirse una pierna y no sentir nada.

El trabajo de los investigadores del INCYL ha consistido justamente en potenciar el fenómeno contrario: han generado un receptor más activo para comprobar el papel de NGF y TrkA en la modulación del dolor. Los ratones modificados con este propósito han presentado “un incremento en la sensibilidad al dolor por calor, frío o inflamación”. Además, estos animales tienen una mayor inervación de la piel, más “antenas que recogen los estímulos dolorosos”.

Para conseguir este efecto en los ratones, los científicos han modificado la ubiquitinación de receptor, un proceso mediante el cual una proteína llamada ubiquitina se une a otras, en este caso, a los receptores TrkA, lo que hace que se degraden. Al impedir la ubiquitinación, el receptor no se degrada, está activo durante más tiempo y por eso los ratones tienen más sensibilidad al dolor. “La señal que surge del receptor es más potente y los animales, frente al mismo estímulo, responden antes y de forma más fuerte”, indica Arévalo.

Futuro diseño de moléculas

El resultado es importante porque “si somos capaces de modular esta modificación del receptor, es decir, la ubiquitinación, seríamos capaces también de modular la sensibilidad al dolor”, destaca el científico del INCYL. Los investigadores comenzaron a trabajar con cultivos de células y experimentos in vitro y gracias al conocimiento que adquirieron han podido diseñar los ratones modificados genéticamente con los que han trabajado en los últimos años. El siguiente paso sería diseñar moléculas que, en efecto, permitan modular el dolor.

“El dolor en sí mismo no es malo, es una respuesta de alarma frente a un daño o un posible daño”, comenta Arévalo. Sin embargo, “el dolor de tipo crónico, ya no es en respuesta a una alarma, sino que se convierte en una patología”. Por eso, se propone estudiar el papel de NGF y TrkA en el dolor crónico para intentar buscar soluciones.

Referencia bibliográfica In Vivo Regulation of NGF-Mediated Functions by Nedd4-2 Ubiquitination of TrkA. Yu T, Calvo L, Anta B, López-Benito S, López-Bellido R, Vicente-García C, Tessarollo L, Rodriguez RE, Arévalo JC. Journal of Neuroscience, 2014 Apr 23;34(17):6098-106. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4271-13.2014.